Sư đoàn 21 Bộ binh được thành lập vào ngày 1 tháng 8 năm 1955 tại Long Xuyên với danh xưng ban đầu là Sư đoàn Khinh chiến số 1[1] do Trung tá Lê Quang Trọng làm Tư lệnh đầu tiên. Sau một thời gian ngắn, Sư đoàn di chuyển về Thị xã Sa Đéc. Tháng 10 cùng năm cải danh thành Sư đoàn Khinh chiến số 11.

Sau khi phế truất Quốc trưởng Bảo Đại và tuyên bố thành lập Việt Nam Cộng hòa, Tổng thống Ngô Đình Diệm đã cho tổ chức lại Quân đội Quốc gia Việt Nam và chính thức đặt tên lại là Quân đội Việt Nam Cộng hòa. Khối bộ binh được tổ chức lại thành 4 Sư đoàn Dã chiến và 6 Sư đoàn Khinh chiến[2]. Đầu năm 1959, Bộ Tổng Tham mưu Quân đội Việt Nam Cộng hòa một lần nữa tổ chức lại các đơn vị[3]. Ngày 1 tháng 6 cùng năm, Sư đoàn khinh chiến số 11 thâu nhận thêm quân số của Sư đoàn Khinh chiến số 13[4] bị giải tán, để cải danh lần cuối cùng thành Sư đoàn 21 Bộ binh. Sau di chuyển Bộ Tư lệnh về Bạc Liêu. Cuối cùng chuyển sang Chương Thiện và cố định ở đây đến cuối tháng 4 năm 1975.

Địa bàn hoạt động và khu vực trách nhiệm của Sư đoàn bao gồm 6 tỉnh: Phong Dinh, Ba Xuyên, Bạc Liêu, Chương Thiện, Kiên Giang và An Xuyên.

Sư đoàn 21 là đơn vị mệnh danh "Tia sét Miền Tây", hành quân trong vùng sình lầy kênh rạch Đồng bằng sông Hậu cho đến tận mũi Cà Mau.